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外科休克、电解质和体液(五)

标签:休克 论文精选 | 作者:汤文浩 | 发表时间:2014-02-03 19:10:26

用于血液代用品制作的血红蛋白有多种来源,如:过期的人血、牛血或猪血、和转基因大肠埃希菌。每种来源都有各自的优点(如:来源的充裕性、价格)和缺点(如:感染、其他并发症)。人血红蛋白的优点是天然产物,有广泛研究的基础;其主要缺点是缺乏来源有限。大约需要2单位的废弃血才能制备1单位的HBOC。即使将所有废弃的人血都利用起来,所能制备的HBOC单位数也仅仅是废弃血量的50%。

用动物血获取血红蛋白的潜在优点难以估量——代价比较小、来源充裕。但是,不管人们如何努力对动物群进行控制,诸如牛海绵状脑炎等问题还是不可避免地出现。

重组血红蛋白也存在一些问题,需要培养的细菌量巨大,严格的处理手段开销不菲。据估计,培养1大肠埃希菌只能产生0.1 g血红蛋白(750才能制得1个单位)。制备3百万单位就需要培养11.25亿升。

最早HBOC产品之一诞生于1999年。Baxter公司尝试了2.2-二乙酰水杨酸交联的血红蛋白Diaspirin cross--ed hemoglobin, DCLHb),又称为HemAssist。这种经过化学改良的人血红蛋白溶液采用了高度公示临床试验(highly publicized trial)在创伤性出血性休克病人中进行试用,这是最早采用社区知情同意来取代个体病人知情同意的临床试验之一。由于该产品的受试者28天的死亡率(47%)高于接受生理盐水的病人(25%;P < .015),Baxter公司提前终止了该试验。该试验使得研究者们极为扫兴,他们原本希望这第一个红细胞代用品能成功。

晚近的一项研究将Baxter临床试验与17家美国急诊室和27家欧盟的院前救治体系应用DCLHb的结果进行了比较,显示结局无显著差异。这项研究发现在创伤性出血性休克病人,无论平均动脉压,还是血压的提升数值与DCLHb治疗都没有相关性。无独有偶,没有哪项临床研究表明DCLHb的升压作用与Baxter临床试验中所观察到的死亡率增加有直接关系。

当今有可能用于临床的还有其他两种产品。这两种产品均为多聚体而非四聚体。人们认为多聚体的效率更高,因为多聚体的分子量(130 kDa)比四聚体(65 kDa)大,在血管内的滞留时间就长。有些研究人员提出多聚体可以减少与氧化亚氮的接触,从而减轻既往产品的缩血管作用。HBOC-201Hemopure, Biopure公司产品)就是这类产品之一,用牛血制得,在室温下放置达3年具有满意的通用相容性和稳定性。动物研究展示了良好的应用前景,骨科病人的人体临床研究也显示其前景良好,但是,安全性是人们关注的焦点。应用Hemopure后的病人其严重不良事件的发生率增加。Hemopure的血管收缩特性可能会导致心肌梗死易患人群发生心肌梗死。2009Biopure公司破产,被OPK Biotech公司收购,该公司原有一个用于兽医领域的产品,名为OxyglobinHBOC-301)。FDAHemopure一直未下发批文。OPK Biotech继续致力于Hemopure的开发用于人类,美国海军正在资助在战争场合具有潜在应用价值的研究。

FDA通知OPK Biotech公司该产品的弊大于利时,该公司停止了有关该产品的运作。PolyHeme(美国伊利诺伊州埃文斯顿Northfield Laboratories的产品)曾经是一个比较有前景的血红蛋白产品。该产品的制作方法是去除几乎所有的交联四聚体血红蛋白,使其量 < 1%。PolyHeme采用过期的人血制得,室温下的有效期约为1年。最近的人类临床研究是一项对创伤病人的多中心研究,免予知情同意书签署。[53]病人被随机分为PolyHeme组和晶体液加压积红细胞组。总共有29个创伤中心纳入了714个病人。结果表明在不输库血的情况下PolyHeme可以用于复苏,伤后12小时内的用量可达6单位。伤后30天死亡率在两组之间无显著差异,PolyHeme组的死亡率为13.4%,对照组为9.6%。但是,PolyHeme组的严重不良事件发生率更高,尤其是心肌梗死发生率高。尽管如此,在病人需要输血而没有血源的情况下,PolyHeme的风险-效益比还是值得称道的。

有一篇-分析纳入了16HBOC临床试验,其中有4篇为创伤临床研究,有用HemAssist,也有用PolyHeme的,这篇-分析表明:与对照组相比,应用HBOC的病人的心肌梗死风险和死亡率显著增加。因此,需要进一步关注血管收缩问题。可以加用血管扩张剂来减轻血管收缩,但是,人们对HBOCs的热情是否依旧,我们正拭目以待。但是,不管怎么讲,HBOCs有一个真正潜在优势,那就是对边远地区、无法及时获得压积红细胞的病人,如:农村地区或战区。

第三代血红蛋白代用品的目标是克服前两代血红蛋白代用品的缺点。创新性地用脂质体来包裹血红蛋白,但是,要达到这个理想,人们还有很长的路要走。在游离血红蛋白存在的情况下,将磷脂与胆固醇混合形成球状体,血红蛋白位于中央。这种脂质体具有类似红细胞的氧离曲线,应用后可以暂时提升循环血红蛋白水平和携氧能力。然而,该研究仍然处于临床前阶段;在进入临床研究之前,还需要解决的两个关键问题是:延长半衰期,阐明对免疫系统的影响(尤其是在网状内皮系统的滞留)。

全氟碳

TeflonGore-Tex相仿,全氟碳(perfluorocarbons, PFCs)毫无生物学活性。通过环状结构的氟化来改造其分子,降低了其熔点,使其在室温下处于液态。1966PFCs夺得了许多人的眼球,那是几幅公布于世的照片显示一只完全被淹没在全氟碳液中的小鼠依旧有呼吸、存活着5-21)。PFCs溶解氧和二氧化碳的能力比血浆强。尽管全氟碳在液态化方面还有些工作可做,但是,人们对其在部分液体通气(partial liquid ventilation, PLV)方面的热情已经被点燃。成人的临床研究表明并无优势,小儿透明膜病的研究还在进行中

5-21 淹没在全氟碳中的小鼠依旧存活(引自Shaffer TH, Wolfson MR: Liquid ventilation. In Polin RA, Fox WW, Abman SH [eds]: Fetal and neonatal physiology, ed 3, WB Saunders, 2003, Philadelphia.

PFCs用作血液代用品,还有两个难点需要克服。其一,这种液态物不是水溶性的,必须加入乳化剂使PFCs以微小滴的形式悬浮水中。其二,与血红蛋白不同,在PFCs中溶解的氧量与氧分压呈线性关系;而血红蛋白是S型解离曲线,在通常的大气氧分压情况下很容易达到满负荷。因此,我们需要赋予很高的Fio2才能满足需求。

第二代PFCs的配方改变了其乳化特性,目的是增加携氧能力。这种新溶液还可以贮存于4°C,而以往的溶液都必须冷冻贮存。Oxygent圣地亚哥联合制药公司的产品)是一种60全氟溴烷乳剂,溶媒颗粒的直径小于0. 2 μm。采用的乳化剂是卵磷脂,不会有早年PFCs研究中所见到的补体激活不良作用。这种产品的目前潜在应用场合包括等容量性血液稀释的心肺转流术和球囊血管成形术(在球囊充盈后提供氧合血)。三期临床试验表明Oxygent能减少非心脏手术病人红细胞的输入(Oxygent组为16%;对照组为26%;P < .05)。但是,Oxygent组病人出现了比较严重的不良事件(Oxygent组为32%;对照组为21%;P < .05)。另一项三期临床试验研究的是心脏旁路手术,结果表明Oxygent可能会增加卒中的发生率。因此,所有进一步研究都被叫停。

已经面世的还有其他两款PFC产品。早期临床试验发现OxyFluor(美国马里兰州哥伦比亚Hemagen公司的产品)在健康志愿者会引起轻微的血小板减少症和流感样症状。Baxter国际有限公司停止了对该产品进一步研发支持。Oxycyte的二期临床研究被暂停;Oxycyte的生产被Oxygen Biotherapuetics公司(位于美国北卡罗来纳州莫里斯维尔)收购,更名为Dermacyte,作为一种美容产品按非处方药出售,Dermacyte是一种富含氧的胶状物,可以用于创面愈合。也有人研究将Dermacyte用于癌症化疗或放疗病人,因为人们认为氧自由基对癌细胞有杀伤作用。可见PFCs并非没有不良反应,也不是氧传递和氧利用的灵丹妙药。

新型输液

现有的液体都无法替代血液,用这些液体来大量扩充血容量对人体有害,人们对这两点已经达成共识,这个共识激发了人们探索更好液体的欲望。血液是一种高度复杂的液体,人们的最终目标是开发出人造全血;理想手段是利用干细胞生物反应器生产全血,但是,这项研发可能需要花费数十年。

今后液体的开发和更新换代会像长江后浪推前浪无休止地进行下去。目前正处于试验阶段的新型晶体液就有:高张溶液(能携氧的或不能携氧的)、高张胶体液、冷冻干燥血浆(FDP)和药物治疗。

1999年,美国国家科学院医学研究所(Institute of Medicine)建议研究从乳酸钠林格液中去除乳酸盐,研究在复苏液中加入其他能量底物。人们认识到,虽然在休克复苏过程中也可能出现再灌注损伤,但是,复苏输液会出现另一个不同的问题,那就是复苏损伤(resuscitation injury)。

此后,人们发现了两种物质会改变复苏后炎症反应。小动物和大动物的研究都表明只要用酮或丙酮酸盐来替换乳酸钠林格液中的乳酸根,就可以减轻出血性休克复苏所带来的炎症反应。其他研究人员又对不同种类丙酮酸盐在减轻复苏损伤方面的作用进行了研究,他们看好丙酮酸乙酯(ethyl pyruvate)的前景。[54]从细胞水平来看,在液体中加入抗炎物质似乎效果更佳。

为了阐明这些新型输液好结果的机制,人们做了研究,发现添加单羧酸的复苏可以提供能量底物,对常用复苏液(如:乳酸钠林格液)的改变也很小。用丙酮酸盐或酮来取代乳酸钠林格液中的乳酸根对休克后的大脑和其他组织具有保护作用。[55]这一发现促使人们致力于研究这一保护效应的机制,探索单独应用药物来治疗出血性休克的可能性。

冷冻干燥血浆

临床研究表明减少晶体液的输入、积极使用血制品可以获得更好的结局,这导致人们对冷冻干燥血浆的研发。该方法曾经在第二次世界大战和朝鲜战争期间应用,但是,随着时间的推移,逐渐被人们冷落(5-22),其中部分原因是因为研究表明晶体液与胶体液在复苏方面的差异并不大,此外,还有人们对血制品传播感染性疾病潜在风险的恐惧。然而,随着人们对冷冻血浆制备技术的改进,去除潜在感染因子的能力增强,又重新点燃了人们对该产品的研究热情。冷冻干燥血浆的优势在于没有鲜冻血制品那样的物流贮